Puede considerarse al Patronato Nacional de Sordomudos, Ciegos y Anormales, creado en 1910, como primer antecedente histórico del Real Patronato sobre Discapacidad. Desde entonces, han ido apareciendo entidades con denominaciones diversas pero con el común propósito de coordinar esfuerzos ante los problemas planteados por la discapacidad.
En 1976, ya como precedente directo, se configura el Real Patronato de Educación Especial , cuya Presidencia corresponde a Su Majestad la Reina. Aunque centrado en lo educativo, su funcionamiento y organización se fue abriendo a otros campos de actividad.
En 1986, se regula el Real Patronato de Prevención y de Atención a Personas con Minusvalía , el cual será objeto de actualización en 1997. Su máximo órgano rector, la Junta de Gobierno, bajo la Presidencia de Su Majestad la Reina, lo integran: un Presidente efectivo (el Ministro de Trabajo y Asuntos Sociales); tres vocales, titulares de los departamentos de Economía y Hacienda, Educación y Cultura y Sanidad y Consumo; cuatro vocales representantes de entidades asociativas de ámbito nacional; dos vocales expertos asesores; y un Secretario. A partir del acuerdo adoptado en diciembre de 1996, se configura la Junta de Gobierno Ampliada, con participación de Consejeros de los gobiernos de las Comunidades Autónomas y de las Ciudades de Ceuta y Melilla.
La Ley 14/2000, de 29 de diciembre, de Medidas Fiscales, Administrativas y de Orden Social (art. 57) crea, con la naturaleza de organismo autónomo, el Real Patronato sobre Discapacidad, que sucede al Real Patronato de Prevención y de Atención a Personas con Minusvalías en el ejercicio de las funciones que éste venía desarrollando.
Por Real Decreto 46/2001, de 3 de agosto se aprobó el Estatuto del Real Patronato sobre Discapacidad, que ha sido modificado por el Real Decreto 338/2004, de 27 de febrero.